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• 发布时间：2021-05-19
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【概要描述】 导读：在国内已有6款上市PD-1单抗药物的情况下，还有近80个国产PD-1正处于研发阶段。我们该如何看待抗体药物同质化竞争的现状？缪小牛认为需要差异化竞争，这也是普米斯生物聚焦双特异性抗体和纳米抗体的原因。

抗体药物时代，超过100款抗体药物获FDA批准上市

 近年来，在FDA每年批准的新药中，抗体药物占据了1/5的份额，至今已有超过100款抗体药物获得FDA上市批准。随着抗体技术得到不断更新，基于最开始的单克隆抗体衍生出ADC、双抗、抗体片段、以及纳米抗体等越来越多的抗体药物。相较于典型的单抗，ADC、双抗等类型的抗体药物发展历史更短一些，目前获得美国FDA批准的只有2款双抗和11款ADC药物。与此同时抗体药物显示出了强大的收入潜力，2019年的全球销售TOP 20药物榜单中，就有9款抗体药物。据不完全统计，全球抗体药物2019年销售总额达到1592.7亿美元。2015年来，新进入临床的抗体药物中，热门靶点包括PD-1/PD-L1、HER2、CTLA-4、4-1BB、新冠、LAG-3、CD20、CD47等。

 2021年3月，成立不到3年的普米斯生物技术（珠海）有限公司宣布完成新一轮逾亿美元融资。作为一家临床阶段的抗体研发公司，普米斯现有2个抗肿瘤双抗新药正在开展I期临床研究，第3个新药项目已于2021年初获得了临床试验批件，另有1个三抗新药已获临床申请受理。



缪小牛，普米斯生物抗体研发总监

 近日，在由医麦客举办的BPIT 2021生物药创新技术大会上，普米斯生物抗体研发总监缪小牛分享了《纳米抗体在双特异性抗体开发中的应用》的主题报告，并做客医麦客《峰客访谈》，就普米斯生物在抗体研发上的进展，抗体研发现状及趋势进行了谈话，以下是访谈内容的整理。

完成逾亿美元融资，加速抗体产品线研发进程

 “我们最近刚完成了一轮融资，用于加速我们公司现有产品线的推进，同时我们也会建立自己的生产基地，第二，除了现有产品线以外，我们会在新靶点的发现以及相关药物的开发上投入更多，真正去做first in class的分子。”谈及最近完成的该轮融资计划，缪小牛说。对于投资人看好普米斯生物的原因，缪小牛认为早期投资的进入看中的是公司团队的完整性，公司领导层的长期经验。

 普米斯生物总裁刘晓林博士曾先后在美国Abbott（雅培）、Adimab等著名医药公司担任研发高管、总监等职务，曾领导抗体药伊匹木单抗（Yervoy）研发；参与全球最畅销抗体新药修美乐的工艺优化。2012年回国后，刘晓林担任信达生物高级副总裁，成功完成第一例国产PD-1单抗新药的开发上市。

 “现在投资人主要看的是公司的研发管线，以及项目的推进速度，我们最快的项目已经即将进入临床二期阶段了，他们看到了项目以及公司的潜力。现在普米斯生物的两款候选分子在国际都属于比较领先的分子；我们使用的是以纳米抗体为主的双特性抗体结构，它在抗体的大小、有效性、肿瘤的渗透性方面都会比传统的双特性抗体更有一些优势，我们很看好它在临床上的表现。”

两个抗体平台

 “普米斯在早期抗体发现方面主要有两个平台，一个是纳米抗体的发现的平台，就是免疫羊驼来获得纳米抗体。另外一个是人源化小鼠，来发现全人源抗体的平台。这两个平台技术都是建立在我们公司非常成熟的酵母展示技术平台基础上的，目前我们已经可以很快速地获得质量较高的纳米抗体以及全人源IgG抗体。而且我们公司会有一整套的成药性评估平台，可以在最早期就评估这个药候选分子是否有成为真正的药物的可开发性。我们有非常全面的抗体工程改造平台，包括人源化、亲和力成熟，改善成药性等。这些构成了我们早期抗体发现的平台。

 除了抗体发现以外，我们公司有非常完善的CMC平台，从早期的细胞株开发到工艺开发、纯化、制剂以及分析，已经可以自己handle很多项目。在过去两年多的时间里，我们公司已经推进了两个项目进入临床阶段，另外也有项目已经获得了临床批件，将在今年进入临床阶段。而今年的话也会有多个IND申报的计划，所以我们整个的CMC的平台是非常完善，效率非常高的。

 此外，我们会在南通建立一个产业化的基地，我们想自己做自己的生产，这是为以后长远来考虑的。

 在商业方面我们也有一些合作。我们会寻找一些跟我们专业领域相关的，而且做的比较好的项目进行合作；同时我们自己的项目也非常欢迎有兴趣的合作伙伴来进行共同开发。我们倾向于选择评估后觉得有开发潜力的项目，我们自己有很多内部的研发项目做得非常好，我们会选择我们觉得有能力，有意愿，可以合作沟通的一些公司，在双方的利益都能够最大化的情况下进行合作。”

PD-1之后是一个挑战很大机遇也很多的时代

 在恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物跃身为国内PD-1单抗市场的第一梯队纳入国家医保目录之时，四款国产PD-1单抗纷纷出海，布局更广阔的国际市场。业界用“PD-1后时代”来形容当下抗体药物研发的现状。与此同时，在国内已有6款上市PD-1单抗药物的情况下，还有近80个国产PD-1正处于研发阶段。我们该如何看待抗体药物同质化竞争的现状？缪小牛认为需要差异化竞争，这也是普米斯生物聚焦双特异性抗体和纳米抗体的原因。

 缪小牛说：“PD-1后时代，是到了一个挑战很大机遇也很多的时代，因为PD-1这种靶点是很长时间才会出现一次的，这种比较低的果子已经都被摘掉了，现在我们要花更多的时间和精力，冒更大的风险去摘一些更高的果子。现在几乎所有的公司都会对肿瘤方面各种各样的靶点进行尝试，最后能够脱颖而出需要实力、速度和一些运气。



 我觉得纳米抗体有自己的优势，相比较正常的抗体它比较小，组织渗透效率更高、在双抗应用中没有重轻链的错配问题。当然纳米抗体也有自己的缺点，所以我们不能说它比正常抗体好，全部换成纳米抗体，这是不对的，因为它们是互补的，它们之间的结合位点、亲和力的范围都会有一些区别，这也是普米斯为什么坚持每个项目都用纳米抗体和正常IgG同时进行筛选的原因。双特性抗体能够实现单抗没有办法替代的功能。我更希望将双特性抗体视为一个单独的药物，它就是一个分子，能够达到任何其他的单克隆抗体或者联合用药没有办法达到的功能。”

创新药研发需要企业跟研究院所、高校有紧密的联系

 他说：“比如说最早做抗体的时候，大家都说你做仿制药，不要做创新药，现在，你再说我要做一个仿制药的公司是不会有人投资的。所以我觉得再往后几年，做fast follow都不一定能拿到投资，只有做全新的、有潜力的新药研发的公司才更能拿到资源，这非常有助于中国创新药公司的发展。中国现在真正的创新，在国外完全没有，中国第一个的，其实挺少的。我们可以发现在欧美，真正完全新的靶点很少或者几乎没有是从企业里出来的，大多数都是高校、研究院所的教授做了很多年的基础研究，然后企业把它转化成产品。这是一个正常的过程，因为没有一个企业会花10年或几十年的时间去研究一个靶点，然后再把它做成药。所以我觉得，现在中国的创新需要企业跟研究院所、高校有一个紧密的联系，让国内的高校、研究院所做出来的东西，在国内企业转化成first in class的药物。我觉得这种联系越紧密，对我们以后的创新越有利。“