抗体产品管线
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PM8002是新一代基于PD-(L)1免疫调节的双特异性抗体,可同时阻断PD-L1/PD-1以及VEGF信号通路。通过结合肿瘤微环境高表达的PD-L1,PM8002能够更好地富集于PD-L1阳性的肿瘤环境,增加针对于肿瘤局部的VEGF中和疗效,进而减少与VEGF中和相关的非肿瘤的系统性靶向毒性。通过靶向这两个已被临床验证的并具有协同作用的靶点,PM8002可以成为未来肿瘤治疗中的重要的骨架用于联合治疗。
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PM8001是普米斯自主研发的抗PD-L1纳米抗体TGF-β Trap双功能性融合蛋白,可以在解除PD-L1/PD-1抑制信号的同时,通过PD-L1端的富集效应,在肿瘤局部阻断TGF-β诱导的肿瘤发生发展,实现协同抗肿瘤效应。
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PM1009是普米斯与美国Adimab公司合作研发的全人源抗PVRIG/TIGIT双特异性抗体,可以解除CD112/CD155/TIGIT,CD112/PVRIG抑制信号,释放CD155激活CD226信号。同时保留清除TIGIT阳性的肿瘤浸润Treg细胞功能。临床前小鼠模型显示,PM1009与抗PD-1/PD-L1类免疫抑制剂联用,具体显著优于抗TIGIT单抗或抗PVRIG单抗与抗PD-1/PD-L1类免疫抑制剂联用效果。
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PM1022是普米斯自主研发的抗PD-L1/TIGIT双特异性抗体抗体,可以在解除PD-1以及TIGIT传递的免疫抑制信号的同时,特异性清除肿瘤局部TIGIT阳性的Treg细胞,从而更大限度的发挥抗肿瘤活性。
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CD73是一种外核核苷酸酶,在肿瘤中高度表达,促使AMP转化为免疫抑制性的腺苷。PM1015是CD73的潜在最佳拮抗剂,与其他竞争药物不同之处在于,它能够以最大水平阻断膜和可溶性CD73而不产生钩子效应。通过抑制CD73来降低腺苷水平,消除了一个重要的促肿瘤途径,从而改善了对癌症患者的治疗效果。
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CD39是一种外核核苷酸酶,在肿瘤微环境(TME)中高度表达,能将ATP转化为AMP。这降低了局部ATP水平,并促进腺苷的降解途径。由于ATP能够刺激免疫反应,而腺苷是一种免疫抑制代谢产物,抑制CD39可以提高抗肿瘤免疫活性。PD-1和CD39均在效应T细胞上表达,阻断这两个通路在临床前肿瘤模型中发现具有协同作用。PM1086是一种高效抑制PD-1和CD39的双抗药物,并且具有对同时表达这些标志物的T细胞增强亲和力的特点,以重新激活肿瘤特异性T细胞在肿瘤微环境中的功能。
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PM1003是一款普米斯自主研发的抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体,是全球首个通过晶体结构解析明确报道结合4-1BB蛋白CRD4的分子。具有解除PD-L1/PD-1抑制信号通路的同时,通过肿瘤细胞或抗原递呈细胞表达的PD-L1交联作用,特异性激活4-1BB阳性的肿瘤抗原特异性T细胞的作用,从而发挥协同抗肿瘤活性。临床前研究表明,在多个小鼠模型中,PM1003可以显著抑制小鼠肿瘤生长并诱导免疫记忆活性。临床研究显示PM1003耐受性良好,目前在多种实体瘤上开展临床药效学研究。
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普米斯生物开发的4-1BB激动剂是一种人源化的VHH,靶向于4-1BB上CRD4区域。数据表明,这种独特的近膜表位结合,在维持了激动剂活性的同时降低了系统性毒性的风险,激活4-1BB信号可以提高免疫效应细胞的功能和记忆。将抗4-1BB的VHH通过柔性肽连接于抗CLDN18.2单抗的C端,得到CLDN18.2 X 4-1BB双特异性抗体PM1032。其通过结合肿瘤中高表达的肿瘤抗原CLDN18.2,富集于肿瘤微环境并通过CLDN18.2交联激活肿瘤浸润的4-1BB阳性T细胞。为了减低非肿瘤抗原依赖的4-1BB激活例如FcR介导的交联激活,PM1032在Fc端引入了突变用以削弱其Fc功能,进一步降低了系统性风险的可能。在临床前研究中,PM1032显示出极佳的抗肿瘤效果和安全性,因此PM1032可能用于治疗CLDN18.2阳性的实体瘤,如胃癌和胰腺癌。
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普米斯的CD40激动剂是一种配体非阻断剂,并经过改造,不依赖Fc介导的交联作用来激活表达CD40的髓系细胞。这种双特异性药物被设计成通过PD-1介导的交联来激活APC上的CD40,与APC密切相互作用的抗原特异性T细胞正是介导交联作用的主要效应细胞。通过将CD40激动剂与各种T细胞肿瘤免疫标记物配对成双抗进行测试活性,发现PD-1介导的交联具有最强的协同作用。因此,PD-1抑制和CD40激动作用都包含在PM1130这一分子中。PM1130可以用于治疗多种固体肿瘤类型,这些肿瘤类型可能从上调抗原呈递中获益。
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PM1080采用了1+1异二聚体结构分别特异性靶向肿瘤抗原EGFR和cMET。通过精细调节EGFR和cMET结合端的亲和力,PM1080倾向性地结合EGFR/cMET双阳性肿瘤细胞,而不是EGFR或者cMET单阳性细胞。这个关键特性使得PM1080在临床前研究中,无论作为单药或是于EGFR 小分子抑制剂联合使用,都高效地抑制了多个EGFR/cMET阳性肺癌肿瘤的进展。此外,与传统的抗EGFR单抗相比,PM1080明显降低了由于抑制EGFR信号通路所导致的相关毒性,从而显著提高了治疗窗口。
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PM1092采用1+1异二聚体结构,分别优化了CCR8和CTLA-4结合端的亲和力,以便其更倾向性地结合以及杀伤CCR8/CTLA-4双阳性细胞。这样的设计最大限度地减少了双抗对于CCR8或CTLA-4单阳性细胞(如毒杀性CD4+和CD8+ T细胞)的杀伤。在临床前研究中,与临床获批的CTLA-4对照抗体相比,PM1092显示出更好的安全性,并且在肿瘤抑制方面表现也优于单独靶向CCR8或CTLA-4单抗。
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