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2022-04

专注实体瘤,普米斯双抗新适应症IND获批

发布时间: : 2022-04--24
 2022年4月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日,CDE官网最新公示,普米斯生物1类生物新药PM8002注射液获得一项临床试验默示许可,与标准化疗联用治疗不可手术肝细胞癌(HCC)。  HCC属于多血管性实体瘤,实体瘤肿瘤组织的生长,必须依靠新生血管生成来提供足够的氧气和营养物质来维持,否则肿瘤就不能持续生长并会发生坏死。因此,血管生成在肿瘤的发生发展中其起至关重要的作用。肿瘤的血管生成由多种血管生长因子调控,其中,血管内皮生长因子(VEGF)是最重要的血管生成调节因子,并且在肝癌中高表达,对肝癌新生血管形成及肿瘤生长和转移起重要作用。  根据普米斯生物官网信息,PM8002为一款靶向PD-L1/VEGF的双特异性抗体药物,能够同时发挥免疫抑制和抗血管生成的作用。此前,该产品于今年2月在中国获得适应症为三阴性乳腺癌的临床试验默示许可。  普米斯研发管线  普米斯成立于2018年,专注于恶性肿瘤和自身免疫疾病的生物创新药研发,其在单抗/多抗、溶瘤病毒、CAR-T疗法领域均有布局。目前,该公司已有多个抗体药物处于临床研究阶段。 图片来源:参考资料1  其中双抗药物靶点较为集中,多为PDL1、TIGIT和41BB。管线中进展最快的是PM8001,一款抗PD-L1/TGF-β 双特异性融合蛋白。公开资料显示,PM8001具有分子量小和稳定性好的优点,通过阻断PD-L1/PD-1介导的免疫抑制和中和肿瘤微环境中的TGF-β 增强抗肿瘤免疫应答,同时具有更高的肿瘤组织渗透效率。  目前,PM8001正在国内开展多个肿瘤人群的单药及联合用药的2期临床试验。此外,2021年12月2日,PM8001已获美国FDA批准开展2期国际多中心临床试验。已有的临床研究结果显示,PM8001的安全性和耐受性良好,对多种晚期肿瘤具有积极的治疗作用,具有较好的开发潜力。  在近日刚结束的2022年第113届美国癌症研究协会年会(AACR 2022)上,普米斯公布了其自主研发的6款抗体新药的研究成果,包括4款多特异性抗体以及2款单克隆抗体:  PM1022是抗 PD-L1/TIGIT 双特异性抗体。临床前研究显示,PM1022可高亲和力结合人和恒河猴的PD-L1和TIGIT,同时高效阻断PD-1/PD-L1以及TIGIT/CD155/CD112免疫抑制信号通路。在小鼠模型中,PM1022可剂量依赖性地抑制肿瘤生长,且抗肿瘤活性显著优于Keytruda治疗组。目前PM1022已获NMPA批准开展1期临床研究。  PM1009是抗 TIGIT/PVRIG 双特异性抗体。临床前研究显示,PM1009可高亲和力结合人和食蟹猴的TIGIT 和PVRIG,同时解除TIGIT/CD155/CD112以及PVRIG/CD112免疫抑制信号,并顺式增强CD226激活信号。在PD-1单抗耐药模型中,PM1009与抗PD-1单抗联用,具有显著优于TIGIT单抗或PVRIG单抗联合PD-1单抗的抗肿瘤活性。  PM1032是普米斯自主研发并拥有完整知识产权的抗 Claudin18.2/4-1BB 双特异性抗体,由人源化抗CLDN18.2单克隆抗体的Fc的C端经柔性肽稳定连接抗4-1BB人源化单域抗体后获得。PM1032能够在高表达Claudin18.2的肿瘤局部,通过一端结合Claudin18.2另一端同时结合4-1BB进而特异性地介导激活4-1BB信号通路,从而达到增强肿瘤微环境中的T细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成。同时,由于特殊的4-1BB结合点位以及对于Fc的改造,PM1032最大限度地降低了其Claudin18.2阴性环境中对于T细胞的激活,从而大大降低了药物的系统性毒性。PM1032在多个小鼠模型的临床前研究中表现出了肿瘤完全治愈效果,并且伴随着免疫记忆效果,治愈后的小鼠表现出了对于同源肿瘤细胞的完全免疫。另外,PM1032在临床前毒理实验中显现出了极好的安全性和耐受性。2022年3月11日,PM1032注射液获NMPA批准开展临床试验,也是首个获批临床的国产Claudin18.2/4-1BB双抗。  PM1038是一款靶向CD39的单克隆抗体。CD39-CD73-腺苷通路是Treg细胞发挥免疫抑制功能的重要途径,在部分自身免疫性疾病、肿瘤、人免疫缺陷病毒感染中发现Treg细胞等免疫抑制性细胞以及某些肿瘤细胞中CD39、CD73表达水平异常升高。与大多数在研抗CD39单抗不同,PM1038是识别CD39双表位的单域抗体,能够完全阻断膜型和可溶性CD39的酶活活性,且优于对照抗体。在体内药效模型中,PM1038显示出一定的单药抗肿瘤活性,与抗CD73单抗联用时抗肿瘤活性更强。基于PM1038构建的抗PD-1/CD39双特异性抗体在体内移植瘤模型中表现出明显优于PD-1单抗的抗肿瘤作用。  PM1015是一款靶向CD73的单克隆抗体。CD73在肿瘤免疫微环境(TME)中主要通过介导腺苷的产生而发挥抑制性免疫调节作用。与大多数在研抗CD73单抗不同,PM1015能结合独特的抗原表位,可在多种表达CD73的肿瘤细胞系中完全阻断膜型CD73的酶活活性。此外,PM1015还可完全阻断可溶性CD73的酶活活性,未见“钩状效应”(hook effect)。  此外,普米斯在2021年第36届癌症免疫治疗学会年会(SITC 2021)公布了其自主研发的双特异性抗体PM1003和CAB-T细胞治疗平台及相关产品的研究成果:  PM1003是抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体,其中抗4-1BB端是目前公开报道的唯一仅结合4-1BB蛋白CRD4的分子,其独特的结合位点为平衡4-1BB激动剂的安全性和有效性提供了可能。PM1003分子在高效阻断PD-L1/PD-1免疫抑制信号的同时,具有PD-L1交联依赖的4-1BB信号激活活性,在多种小鼠模型中能够显著抑制肿瘤生长,且可以诱导长期肿瘤免疫记忆效应。此外,PM1003兼具安全性和有效性,目前该产品正在开展1期临床研究。  CAB-T平台结合anti-CD3双特异抗体和细胞治疗两种技术的优势,通过编辑T细胞同时表达嵌合CD3E(chimeric CD3E)和分泌anti-CD3双特异抗体,实现CAR-T、TCR-T和BiTE三种作用机制的有机整合。现有研究结果显示,CAB-T技术平台在小鼠实体瘤中的疗效显著优于传统二代CAR-T技术,在未来实体瘤的临床治疗中具有巨大潜力。基于CAB-T平台,普米斯开发出了多个可用于实体肿瘤临床治疗的CAB-T细胞治疗产品,目前正在开展非注册临床研究。 图片来源:参考资料1  小结  在当今的生物制剂的研发大潮中,抗体药物正处于发展爆发期。主要的单抗药物多年占据全球生物药市场比重超过一半,尤其近年来PD-1/L1免疫抑制剂在癌症治疗领域的突破性成果更是进一步推动了其快速发展。与此同时,目前更是双抗全面兴起的时代,我们期待普米斯早日将疗效优、质量高的新药推向市场,惠及中国乃至全球广大患者。    参考资料:  1.https://cn.biotheus.com/Product_Pipeline.html  声明:本文涉及内容仅用于探究生物医药前沿进展,不构成任何医疗指导,如有需求请前往正规医院就诊。
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2022-03

普米斯生物:国产首个Claudin18.2/4-1BB双抗获批临床

发布时间: : 2022-03--11
引言 2022年3月11日,普米斯生物宣布其研发的PM1032注射液(国产第一个Claudin18.2/4-1BB双抗)获国家药监局批准开展临床试验。 PM1032 PM1032是普米斯团队自主研发并拥有完整知识产权的抗Claudin18.2/4-1BB双特异性抗体,由人源化抗CLDN18.2单克隆抗体的Fc的C端经柔性肽稳定连接抗4-1BB人源化单域抗体后获得。PM1032能够在高表达Claudin18.2的肿瘤局部,通过一端结合Claudin18.2另一端同时结合4-1BB进而特异性地介导激活4-1BB信号通路,从而达到增强肿瘤微环境中的T细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成。 同时,由于特殊的4-1BB结合点位以及对于Fc的改造,PM1032最大限度地降低了其Claudin18.2阴性环境中对于T细胞的激活,从而大大降低了药物的系统性毒性。PM1032在多个小鼠模型的临床前研究中表现出了肿瘤完全治愈效果,并且伴随着免疫记忆效果,治愈后的小鼠表现出了对于同源肿瘤细胞的完全免疫。另外,PM1032在临床前毒理实验中显现出了极好的安全性和耐受性。因此,PM1032是一种极具开发潜力的抗肿瘤双特异性抗体。 普米斯生物 普米斯生物技术(珠海)有限公司成立于2018年7月6日,由生物医药领域资深专家刘晓林先生创办。 普米斯聚焦恶性肿瘤及自身免疫疾病领域,已建成包含十余个1类生物新药的产品管线,在单抗/多抗、溶瘤病毒、CAR-T疗法领域均有布局。 (pipeline  图源:普米斯官网) 参考来源: [1] CDE官网 [2] 普米斯官网 |  https://biotheus.com
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2022-01

普米斯生物技术全梳理

发布时间: : 2022-01--13
 2022年1月12日,普米斯生物参加JPM大会,对其研发管线和技术平台进行了系统性介绍。  从2018年成立以来,普米斯生物已经申报了8款新药。此次JPM大会上,普米斯生物首次全面公开了研发管线布局情况,包括PD-L1/TGFβ双抗、PD-L1/VEGF双抗、TIGIT抗体、PD-L1/TIGIT双抗、PVRIG/TIGIT双抗、PD-L1/4-1BB双抗、Claudin18.2/4-1BB双抗、HER2/4-1BB双抗、CD39抗体、CD73抗体、CD39/X双抗,以及3款CAB-T疗法(分别靶向间皮素、HER2、Claudin18.2)。  普米斯生物的CAB-T细胞疗法独具特色,T细胞同时表达膜联的CD3和分泌的CD3/TAA双抗。  循环中,由于CAB-T只表达微量的CD3/TAA双抗,CAB-T不会激活。肿瘤组织中,微量的CD3/TAA双抗(BiTA)可以结合肿瘤细胞并激活CAB-T细胞和其他T细胞,CAB-T的激活进一步表达更多的CD3/TAA双抗。体内试验表明,CAB-T相比与CAR-T,具有同等抗肿瘤活性,但毒性显著降低。  PD-L1/TGFβ双抗基于PD-L1纳米抗体构建。  PD-L1/VEGF双抗同样基于PD-L1纳米抗体构建。  4-1BB/TAA双抗也是普米斯的布局重点之一。  普米斯生物PD-L1/4-1BB双抗、Claudin18.2/4-1BB双抗在临床前研究中表现出很好的潜力。  TIGIT为普米斯生物布局的另一个重要靶点。  普米斯生物专注于研发更多双抗/多抗新药。  总结  普米斯生物核心技术包括纳米抗体、双抗、CAB-T细胞疗法,靶点布局方面重点围绕TGFβ、VEGF、4-1BB/TAA双抗、TIGIT等,CAB-T细胞疗法切入的肿瘤相关抗原包括HER2、间皮素和Claudin18.2等。
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2022-01

普米斯:抗CD73单抗报临床

发布时间: : 2022-01--06
 引言  2022年1月6日,药审中心承办了普米斯生物1类生物制品PM1015 注射液的临床申请。  PM1015  PM1015是普米斯团队开发的拥有自主知识产权的人源化抗CD73单克隆抗体。与大多数抗CD73在研产品不同,PM1015拥有特殊的结合表位,能在多种表达CD73的肿瘤细胞系上完全阻断膜型CD73酶活活性。此外,PM1015可以完全阻断可溶性CD73的酶活活性,并且没有“Hook Effect”。体内药效实验表明,PM1015可以在多种小鼠肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长,且显示出良好的剂量依赖性抗肿瘤活性。同时,PM1015在临床前毒理实验中显现出了极好的安全性和耐受性。  CD73  CD73(又称胞外-5’-核苷酸酶(Ecto-5’-Nucleotidase))是一种与腺苷代谢相关的新型免疫检查点,通过抑制抗肿瘤免疫反应和促进血管生成促进肿瘤进展。在过去的研究中,CD73的抑制结合免疫检查点封锁、靶向治疗或常规治疗改善了许多临床前小鼠癌症模型的抗肿瘤效果。也有证据表明,抗CD73在晚期实体肿瘤患者中具有良好的临床抗肿瘤活性。  普米斯生物  普米斯生物技术(珠海)有限公司成立于2018年7月6日,由生物医药领域资深专家刘晓林先生创办。  普米斯聚焦恶性肿瘤及自身免疫疾病领域,已建成包含十余个1类生物新药的产品管线,在单抗/多抗、溶瘤病毒、CAR-T疗法领域均有布局。PM1015是普米斯申报临床的第8个新药项目。  参考来源:  [1] CDE官网  [2] 普米斯官网 |  https://biotheus.com  [3] Chen S, Wainwright DA, Wu JD, Wan Y, Matei DE, Zhang Y, Zhang B. CD73: an emerging checkpoint for cancer immunotherapy. Immunotherapy. 2019 Aug;11(11):983-997. 
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2022-01

CD73单抗:普米斯生物第8款新药申报IND

发布时间: : 2022-01--06
 2022年1月6日,普米斯生物CD73抗体PM1015注射液的临床试验申请获得NMPA受理。  普米斯生物已经累计申报8款大分子新药,包括1款单抗、1款三抗、1款溶瘤病毒和5款双抗。8款新药中有6款为近一年内申报。  2021年9月17日,阿斯利康公布了PD-L1抗体与CD73抗体或NKG2A抗体联合治疗NSCLC的二期临床最新数据。CD73抗体或NKG2A抗体都显著提高了总响应率ORR,延长了无进展生存期PFS,ORR和10个月PFS都提高了近1倍。  需要注意的是,阿斯利康CD73抗体Oleclumab结合的是CD73 N端表位,Oleclumab的两个Fab与二聚体CD73同时结合时,可以阻断其向活性构象转化。  这种结合方式导致的结果是Oleclumab与CD73二聚体摩尔比为1:1的时候阻断效应最强,Oleclumab过量时阻断效果反而会减弱,也就是具有“钩子效应”(hook effect)。  PM1015是普米斯团队开发的拥有自主知识产权的人源化抗CD73单克隆抗体。与大多数抗CD73在研产品不同,PM1015拥有特殊的结合表位,能在多种表达CD73的肿瘤细胞系上完全阻断膜型CD73酶活活性。此外,PM1015可以完全阻断可溶性CD73的酶活活性,并且没有“钩子效应”。  体内药效实验表明,PM1015可以在多种小鼠肿瘤模型中有效抑制肿瘤生长,且显示出良好的剂量依赖性抗肿瘤活性。同时,PM1015在临床前毒理实验中显现出了极好的安全性和耐受性。  总结  免疫检验点响应率低的一个重要原因就是肿瘤微环境的免疫抑制环境。CD39-CD73-腺苷通路是免疫抑制环境的重要参与者,ATP在CD39作用下转化为AMP,AMP在CD73作用下转化为腺苷,腺苷与免疫细胞上的受体结合,产生免疫抑制效应。普米斯生物PM1015为结合独特表位的CD73抗体,不会产生“钩子效应”,有望带来更好的临床疗效。
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