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• 发布时间：2022-04-15
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【概要描述】 普米斯生物技术公司（以下简称“普米斯”）在2022年第113届美国癌症研究协会年会（AACR 2022）公布了其自主研发的6款抗体新药的研究成果，包括4款多特异性抗体：PM1022（PD-L1/TIGIT）、PM1009（TIGIT/PVRIG）、PM4008（CEACAM5&6/CD3）、PM1032（CLDN18.2/4-1BB），以及2款单克隆抗体：PM1038（CD39）、PM1015（CD73）。此外，普米斯在2021年第36届癌症免疫治疗学会年会（SITC 2021）公布了其自主研发的双特异性抗体PM1003（PD-L1/4-1BB）的研究成果。以上项目研究成果公布如下：




 双特异性抗体PM1022（PD-L1/TIGIT）







 PM1022是抗PD-L1/TIGIT双特异性抗体。临床前研究显示，PM1022可高亲和力结合人和恒河猴的PD-L1和TIGIT，同时高效阻断PD-1/PD-L1以及TIGIT/CD155/CD112免疫抑制信号通路。在小鼠模型中，PM1022可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，且抗肿瘤活性显著优于Keytruda治疗组。提示，PM1022是极具临床开发价值的分子，现已获国家药品监督管理局（NMPA）批准开展I期临床研究。



 双特异性抗体PM1009（TIGIT/PVRIG）

 PM1009是抗TIGIT/PVRIG双特异性抗体。临床前研究显示，PM1009可高亲和力结合人和食蟹猴的TIGIT 和PVRIG，同时解除TIGIT/CD155/CD112以及PVRIG/CD112免疫抑制信号，并顺式增强CD226激活信号。在PD-1单抗耐药模型中，PM1009与抗PD-1单抗联用，具有显著优于TIGIT单抗或PVRIG单抗联合PD-1单抗的抗肿瘤活性。



 单克隆抗体PM1038（CD39）

 CD39-CD73-腺苷通路是Treg细胞发挥免疫抑制功能的重要途径，在部分自身免疫性疾病、肿瘤、人免疫缺陷病毒感染中发现Treg细胞等免疫抑制性细胞以及某些肿瘤细胞中CD39、CD73表达水平异常升高。与大多数在研抗CD39单抗不同，PM1038是识别CD39双表位的单域抗体，能够完全阻断膜型和可溶性CD39的酶活活性，且优于对照抗体。在体内药效模型中，PM1038显示出一定的单药抗肿瘤活性，与抗CD73单抗联用时抗肿瘤活性更强。基于PM1038构建的抗PD-1/CD39双特异性抗体在体内移植瘤模型中表现出明显优于PD-1单抗抗肿瘤作用。



 多特异性抗体PM4008（CEACAM5&6/CD3）

 普米斯自主研发了差异化设计的 T cell engager平台（M-body），优化了CD3端的结合活性并去除了与FcγR的结合，大大降低了非抗原依赖性激活，在减轻了系统性T细胞过度激活导致的毒性的同时增强了抗肿瘤活性。PM4008可通过同时结合肿瘤细胞表面抗原CEACAM5/6和T细胞表面抗原CD3形成免疫突触，激活 T细胞和促进T细胞增殖，进而特异性杀伤肿瘤细胞。



 双特异性抗体PM1032（CLDN18.2/4-1BB）

 PM1032是一种条件激活型4-1BB激动剂，能够在高表达CLDN18.2的肿瘤局部诱导CLDN18.2依赖的特异性4-1BB信号通路的激活，增强肿瘤微环境中的T细胞活性并诱导肿瘤抗原特异性的记忆T细胞的生成。同时，独特的4-1BB结合位点以及对Fc的改造最大限度地降低了PM1032在CLDN18.2阴性环境中对T细胞的激活，大大降低了系统性毒性。在体内药效研究中，PM1032可使多种肿瘤移植瘤消退，并且伴随着免疫记忆的产生，治愈后的小鼠再次接种同种肿瘤细胞后不能成瘤。在恒河猴重复给药毒性试验中，以最高给药剂量150 mg/kg给药的安全性和耐受性良好。PM1032现已获NMPA批准开展I期临床研究。



 单克隆抗体PM1015（CD73）

 CD73在肿瘤免疫微环境（TME）中主要通过介导腺苷的产生而发挥抑制性免疫调节作用。与大多数在研抗CD73单抗不同，PM1015能结合独特的抗原表位，可在多种表达CD73的肿瘤细胞系中完全阻断膜型CD73的酶活活性。此外，PM1015还可完全阻断可溶性CD73的酶活活性，未见“钩状效应”（hook effect）。体内药效试验表明，PM1015可有效抑制多种小鼠肿瘤模型的生长，并显示出良好的剂量依赖性抗肿瘤活性；PM1015与抗PD-1单抗（PM1028）联用可显著增强抗肿瘤作用，抑瘤作用优于二者单独给药。在恒河猴和大鼠重复给药毒性试验中，以最高给药剂量 500 mg/kg给药的安全性和耐受性良好。PM1015现已获NMPA批准开展I期临床研究。





 双特异性抗体PM1003（PD-L1/4-1BB）

 PM1003是抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体，其中抗4-1BB端是目前公开报道的唯一仅结合4-1BB蛋白CRD4的分子，其独特的结合位点为平衡4-1BB激动剂的安全性和有效性提供了可能；PM1003分子在高效阻断PD-L1/PD-1免疫抑制信号的同时，具有PD-L1交联依赖的4-1BB信号激活活性，在多种小鼠模型中能够显著抑制肿瘤生长，且可以诱导长期肿瘤免疫记忆效应。与同类产品相比，PM1003对转基因小鼠的肝脏毒性明显降低；在NHP重复给药毒性试验中，在最高剂量为150 mg/kg下安全性和耐受性良好，抗药抗体产生率较低。提示，PM1003是兼具安全性和有效性的新一代免疫治疗分子，目前正在开展I期临床研究。









 关于普米斯





 普米斯于2018年注册成立，一直秉承“点亮创新火种，成就健康人生”的创业使命，聚焦恶性肿瘤及自身免疫疾病，致力于国家1类创新生物药的研发及产业化。核心团队具有务实的国内外创新生物药研发、药政策略、产业化和商业化经验，正在推进超过20个1类生物新药项目，现有多个新药项目处于临床研究阶段。普米斯在珠海、苏州和香港均设有新药研发中心，在上海、北京设立临床研究中心，并在南通建设产业化生产基地，未来普米斯将凭借其高价值的产品链、强大的创新能力、经验丰富的核心团队迅速跻身国内生物制药企业第一梯队。